Qué es la resolución de la inflamación y en qué se diferencia la supresión farmacológica de la inflamación de su resolución natural
La inflamación es una reacción defensiva natural del organismo ante el daño a sus tejidos y células, la penetración de microorganismos patógenos o la acción de sustancias irritantes, que ayuda a eliminar el daño y restaurar la integridad de los tejidos afectados. Entre los principales signos de la inflamación, ya descritos en los siglos I-II por los destacados médicos de la antigua Roma Celso y Galeno, se encuentran: calor (calor), enrojecimiento (rubor), hinchazón (tumor), dolor (dolor) y alteración de la función (functio laesa) del órgano o la parte del cuerpo afectada (véase la Figura 1, en rojo).
Está claro por qué surge la inflamación, pero ¿cómo y por qué remite, o se «resuelve»? Las investigaciones actuales, como las realizadas por el profesor Charles N. Serhan y sus colegas de la Escuela de Medicina de Harvard, permiten entender la resolución de la inflamación como un proceso activo y describen los procesos moleculares y celulares que tienen lugar en él. Al igual que los signos de la inflamación, estos pueden denominarse los «principales signos de la resolución»: eliminación de microorganismos, sustancias irritantes y células muertas y dañadas; restauración de la integridad de los vasos y de la circulación sanguínea; regeneración de los tejidos, desaparición de la fiebre y alivio del dolor inflamatorio (véase la Figura 1, en azul).
La resolución de la inflamación es una fase importante y final: es un proceso activo que permite el retorno a la homeostasis. Si la reacción inflamatoria no se «desactiva» a tiempo, puede producirse una inflamación excesiva o crónica.
El sistema inmunológico detiene la reacción inflamatoria mediante los mediadores especializados de resolución de la inflamación (Specialized Pro-Resolving Mediators, SPM). Los SPM actúan como señales de stop de la reacción inflamatoria. Ayudan a «limpiar» la zona dañada de residuos celulares, favorecen la regeneración de los tejidos y alivian el dolor. Los SPM se sintetizan en nuestro organismo a partir del omega-3 (EPA y DHA) y son moléculas con actividad que contribuye a la resolución de la inflamación.
Existen numerosos fármacos capaces de combatir la inflamación. Por lo general, suprimen la reacción inflamatoria activa bloqueando alguna fase importante de su patogenia. Entre estos fármacos se encuentran:
- Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ácido acetilsalicílico, el diclofenaco, el ibuprofeno, el ketoprofeno, el meloxicam, el celecoxib y otros, inhiben la actividad de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1/COX-2), lo que reduce la síntesis de mediadores de la inflamación (prostaglandinas y tromboxano).
- Los glucocorticosteroides (GCS), como la prednisolona, la dexametasona, la betametasona, la budesonida y la fluticasona, se unen a los receptores citoplasmáticos de glucocorticoides, lo que suprime la transcripción de numerosos genes proinflamatorios responsables de la producción de citoquinas, enzimas, adhesinas y otras sustancias.
- Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), utilizados en la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, como el metotrexato, la leflunomida, la sulfasalazina, la hidroxicloroquina y la azatioprina, modulan la proliferación de linfocitos, la síntesis de citoquinas y autoanticuerpos, y ralentizan la progresión del daño articular inflamatorio.
- Los fármacos biológicos (anticuerpos monoclonales), como el infliximab, el adalimumab, el tocilizumab, el rituximab, el natalizumab y el ixekizumab, bloquean determinadas citoquinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17, IL-23) o sus receptores celulares, lo que provoca una notable supresión de la inflamación.
Existen también otros fármacos con efecto antiinflamatorio, pero todos ellos suprimen la inflamación: reducen la formación de mediadores inflamatorios y la intensidad de sus síntomas, pero no eliminan la inflamación en el sentido estricto de la palabra. Pueden ser muy eficaces para controlar los síntomas al bloquear la reacción inflamatoria, pero no eliminan el daño tisular, no favorecen la eliminación de las células muertas y, por lo general, suprimen la inmunidad. En última instancia, esto puede afectar a la capacidad del organismo para combatir infecciones y otras enfermedades.
Los SPM, por el contrario, no suprimen el sistema inmunológico para eliminar la inflamación, sino que la eliminan (la finalizan) por una vía natural. Esto no significa que los SPM tengan efectos antiinflamatorios comparables en intensidad y duración a los de los fármacos mencionados anteriormente, ni que puedan sustituirlos; no disponemos de tales datos. Sin embargo, los productos que contienen SPM o que aumentan su producción, y que complementan el tratamiento de base orientándolo hacia una resolución más natural de la inflamación, pueden considerarse una línea prometedora para futuras investigaciones y desarrollos. Así lo indican indirectamente los estudios ya realizados, que han demostrado niveles reducidos de SPM en los tejidos de pacientes con diversas enfermedades (véase más adelante).
Qué han mostrado los estudios sobre los mediadores especializados de resolución de la inflamación (SPM) y por qué los resultados clínicos del uso de omega-3 en diversas enfermedades son a menudo contradictorios
La inflamación no controlada desempeña un papel importante en numerosas enfermedades crónicas, entre ellas la artritis, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones, algunas enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer) y otras.
Una resolución de la inflamación mal cronometrada e incompleta afecta significativamente al estado de salud del paciente, a su calidad de vida, y retrasa considerablemente la recuperación completa. Las investigaciones muestran que, en comparación con las personas sanas, los pacientes con numerosas enfermedades inflamatorias crónicas presentan niveles significativamente reducidos de SPM en la sangre y en los tejidos afectados.
Los SPM se han detectado en diversos tejidos y órganos humanos en un amplio rango de niveles bajos, pero biológicamente activos, que aumentan de forma previsible cuando se produce una reacción inflamatoria y esta pasa a la fase de curación (véase la Figura 2).
Sin embargo, esto no siempre es así, y en algunos pacientes, en el contexto de diversas enfermedades como:
- artritis,
- enfermedades cardiovasculares,
- obesidad,
- diabetes tipo 2,
- síndrome metabólico,
- asma bronquial,
- enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn),
- fibrosis quística,
- endometriosis,
- mastitis,
- enfermedad de Alzheimer,
- lupus eritematoso sistémico,
- tras intervenciones quirúrgicas,
- y en otros diversos estados patológicos.
Una de las posibles causas de los bajos niveles de SPM en estos pacientes es que los mecanismos que transforman el omega-3 en SPM pueden no funcionar correctamente. Esto influye directamente también en los posibles efectos del omega-3 que llega al organismo a través de la dieta y que se toma adicionalmente en forma de complementos alimenticios o medicamentos.
Muchos de los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega-3 sobre la salud son bien conocidos y están reconocidos no solo por organismos científicos, sino también por las autoridades reguladoras de diversos países, siempre que se garantice una ingesta suficiente en el organismo: contribuyen al desarrollo normal de los ojos y el cerebro en el feto y los lactantes, y al desarrollo normal de la visión en niños de hasta 12 meses; contribuyen al funcionamiento normal del corazón, a niveles normales de colesterol y triglicéridos en sangre, a una presión arterial normal, a la función cerebral normal y a una visión normal en adultos. Los fabricantes de complementos alimenticios que contienen la cantidad necesaria de omega-3 pueden informar legalmente sobre estos efectos. Existen también medicamentos que contienen omega-3 en su composición y que están aprobados para su uso en determinadas enfermedades cardiovasculares.
Otros posibles efectos del omega-3, incluidos los antiinflamatorios, se han investigado en las más diversas enfermedades: artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, depresión, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, alergias infantiles, fibrosis quística, degeneración macular asociada a la edad, síndrome del ojo seco, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos. Sin embargo, a diferencia de los efectos generalmente reconocidos y las indicaciones de uso aprobadas, los efectos del omega-3 en los estudios relacionados con estas enfermedades no se han caracterizado por su consistencia ni reproducibilidad.
Se han realizado varias revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorizados sobre los efectos del omega-3 en distintas enfermedades inflamatorias. Los autores de uno de estos estudios concluyeron que los ácidos grasos omega-3 pueden ser útiles como complemento de la farmacoterapia para aliviar los síntomas de la artritis reumatoide, aunque esta conclusión requiere confirmación en estudios adicionales [James M, 2010; Goldberg RJ, 2007]. Los autores de otra revisión sistemática de 19 estudios sobre el uso de omega-3 en las enfermedades inflamatorias intestinales afirman que los datos disponibles no respaldan el uso de omega-3 para inducir o mantener la remisión de estas enfermedades [Cabre E, 2012]. Son necesarios más estudios para comprender con mayor precisión el posible papel y lugar del uso complementario de omega-3 en las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, dada la importancia de los SPM en la resolución de la inflamación, resulta evidente que una conversión eficaz del omega-3 en SPM es una condición necesaria para lograr los efectos beneficiosos complementarios del omega-3 en este contexto.
Otra manifestación de la inflamación relacionada con la edad es el envejecimiento inflamatorio (inflammaging): un aumento de los niveles de mediadores inflamatorios asociado a la edad y el desarrollo de un fenotipo inflamatorio. Se supone que el envejecimiento del organismo está asociado a una intensificación de los procesos de inflamación inespecífica y a un debilitamiento de su resolución. Numerosos autores encuentran relaciones entre el inflammaging, unos niveles insuficientes de SPM y algunas enfermedades crónicas asociadas a la edad: enfermedades cardiovasculares relacionadas con la aterosclerosis, insuficiencia cardíaca crónica, sarcopenia, enfermedad de Alzheimer, obesidad, diabetes tipo 2, enfermedades renales, patologías óseas, pérdida de audición, disbiosis y otras.
Por tanto, los datos disponibles indican que una resolución insuficiente de la inflamación puede estar implicada en la patogenia de numerosos estados patológicos. La capacidad de los SPM para resolver la inflamación sin comprometer las defensas del organismo los convierte en candidatos terapéuticos muy atractivos para diversas enfermedades y afecciones inflamatorias, aunque ello depende en gran medida de su producción eficaz en el organismo a partir del omega-3. ¿Cómo llevar a la práctica este potencial de los SPM?
Cómo lograr una conversión predecible del omega-3 en SPM en el organismo con la ayuda de... bacterias
Ya hemos comprobado que una conversión eficaz del omega-3 en SPM es una condición indispensable para aprovechar las propiedades beneficiosas del omega-3. La biosíntesis de los SPM depende de numerosos factores y puede verse alterada en diversos estados, lo que explica en parte los datos poco concluyentes y contradictorios sobre la eficacia del uso de omega-3 en varias situaciones clínicas mencionadas anteriormente.
En la biosíntesis de los SPM participan diversos sistemas enzimáticos: la lipooxigenasa (LOX), la ciclooxigenasa de tipo 2 (COX-2) y las monooxigenasas del citocromo P450 (CYP450). Esta biosíntesis se ha descrito en detalle en células eucariotas, concretamente en granulocitos, monocitos y macrófagos. Los macrófagos M2 pueden expresar todas las enzimas necesarias para la biosíntesis de SPM. La 5-LOX se encuentra en las células mieloides; la 12-LOX, en las células cutáneas y epiteliales; la 15-LOX, en las células dendríticas y las células gliales intestinales; y las isoformas de la COX-2 y el CYP450, en las células epiteliales.
También existen datos sobre la oxidación del omega-3 por enzimas de microorganismos en el tracto gastrointestinal (TGI). Por ejemplo, se han detectado enzimas CYP450 en microorganismos de varios géneros del tipo Firmicutes, especialmente del género Bacillus. La CYP102A1, también llamada CYP450BM3, es una enzima bifuncional detectada en bacterias de la especie Bacillus megaterium, que cataliza la hidroxilación dependiente de NADPH de los ácidos grasos omega-3 mediante actividades oxigenasa y reductasa sucesivas. Se ha demostrado que la CYP450BM3 purificada, obtenida a partir de un vector de expresión, genera 18-HEPE a partir de EPA en una reacción libre de células.
Con el objetivo de superar las limitaciones de los productos tradicionales de omega-3 y hacer que este proceso sea más predecible e independiente de diversos factores internos (genética, microbioma, enfermedades) y externos (particularidades de la dieta, uso de complementos alimenticios y medicamentos), los expertos de la empresa alemana Evonik Industries AG desarrollaron la composición simbiótica SynΩ3 (que contiene un microorganismo probiótico y un sustrato para él), que garantiza una producción independiente de SPM directamente en el organismo (in vivo). Se investigaron 48 cepas diferentes de Bacillus megaterium, a las que se les proporcionó como sustrato nutritivo una sal de lisina de omega-3 de alta biodisponibilidad, produciendo como resultado un amplio espectro de SPM y sus precursores. Además, se realizó un análisis de los metabolitos bacterianos y una evaluación de sus genomas [Speckman B, 2022] (véase la Figura 3).
