La microbiota intestinal y el metabolismo de los carbohidratos en estado normal y patológico
La microbiota intestinal puede considerarse un órgano independiente que desempeña diversas funciones, entre ellas influir en la síntesis y liberación de varias hormonas, como GLP-1, GIP, péptido tirosina-tirosina (PYY), serotonina, colecistoquinina, insulina y otras. La relación entre las hormonas incretinas, la insulina y la microbiota desempeña un papel importante tanto en la fisiopatología como en la posible corrección de los trastornos metabólicos.
Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que se generan durante la fermentación sacarolítica de los carbohidratos no digeridos en la microbiota intestinal, influyen en la gluconeogénesis intestinal, el metabolismo de carbohidratos y grasas, así como en la síntesis de incretinas e insulina. Los receptores de los AGCC (GPR41 y GPR43) se encuentran en la superficie de las células enteroendocrinas del intestino (células L y K), en el hígado, el tejido adiposo blanco, el músculo esquelético y en las células β y α del páncreas.
Otros metabolitos microbianos también influyen en las hormonas incretinas. El sulfuro de hidrógeno puede favorecer la síntesis de GLP-1 actuando sobre las células L, aunque los mecanismos receptores de esta acción aún no se conocen. El indol actúa como molécula señalizadora para las células L y regula de forma demostrada la secreción de GLP-1. Los ácidos biliares secundarios (desoxicólico y litocólico) también pueden influir en la producción de GLP-1.
En pacientes con trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2), suelen observarse cambios significativos en la composición de la microbiota intestinal: disminución de la alfa-diversidad, desequilibrio en la proporción de los distintos géneros y especies bacterianas y, en consecuencia, una menor producción de AGCC, indol, sulfuro de hidrógeno y ácidos biliares secundarios. Esto afecta negativamente a la regulación de la síntesis y secreción de las hormonas incretinas.
Las bacterias más activas en la producción de estos metabolitos son las de los géneros Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia, Roseburia, Prevotella, Ruminococcus, Lactobacillus, Clostridium, Eubacterium, Desulfovibrio, Enterobacter, Coprococcus, Eubacterium, Streptococcus, Fusobacterium. Varios estudios confirman que precisamente estos géneros disminuyen significativamente en la obesidad y la DM2. Además de producir metabolitos beneficiosos, también contribuyen a mantener la impermeabilidad de la barrera intestinal, a la síntesis de citoquinas antiinflamatorias y a favorecer la diferenciación y el crecimiento de las células epiteliales. Gracias a estos mecanismos, reducen el riesgo de inflamación sistémica, que es un desencadenante de los trastornos del metabolismo de los carbohidratos.
En pacientes con DM2 se observa a menudo un aumento de Fusobacterium nucleatum y Ruminococcus gnavus, lo que provoca un fuerte incremento en la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α). Al mismo tiempo, se altera la permeabilidad de la barrera intestinal. La combinación de estos factores hace que la IL-1, la IL-6, el TNF-α y los lipopolisacáridos (LPS) pasen al torrente sanguíneo y provoquen el desarrollo de una inflamación sistémica crónica de bajo grado.
Cabe suponer que el estado proinflamatorio derivado del desequilibrio entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, junto con la disminución del efecto protector de los AGCC sobre las células epiteliales, contribuye a que la inflamación se extienda también a las células L y K del intestino. Esto puede provocar su disfunción y una reducción de la producción y secreción de GLP-1 y GIP.
Por tanto, en los pacientes con trastornos del metabolismo de los carbohidratos se observan cambios en la estructura de la microbiota intestinal, así como una disminución de la concentración de hormonas incretinas en sangre. Estos cambios, junto con otros factores patogénicos (inflamación crónica, resistencia a la insulina, disfunción de las células β del páncreas, etc.), contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 2 (véase la Figura 1).
Figura 1. Comparación del efecto de la microbiota intestinal sobre el metabolismo de los carbohidratos en una persona metabólicamente sana y en un paciente con diabetes tipo 2 [1].
Efecto del tratamiento con análogos de GLP-1 sobre la microbiota intestinal
En una serie de estudios preclínicos y clínicos se ha investigado el efecto de los análogos de GLP-1 sobre la microbiota intestinal (véase la Tabla 1).
Tabla 1. Modulación de la microbiota intestinal en estudios con animales y en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con análogos de GLP-1 [2-10].
El número de estudios que evalúan la modificación de la microbiota intestinal con el tratamiento con fármacos de la familia de las incretinas es actualmente limitado. En la mayoría de los casos se trata de estudios en animales de laboratorio o ensayos clínicos con un número reducido de pacientes, lo que dificulta valorar las pautas de cambio en la composición de la microbiota durante el tratamiento. Los datos obtenidos impulsan la realización de nuevos estudios centrados no solo en evaluar el carácter de los cambios en la microbiota intestinal, sino también en investigar su eficacia y seguridad en función de la composición inicial de la microbiota. Estos resultados podrían permitir determinar un enfoque individualizado para los pacientes con trastornos del metabolismo de los carbohidratos y desarrollar modelos predictivos de la eficacia y seguridad del tratamiento aplicado.
